Insuliiniresistenssi

Insuliini on tärkeä hormoni, jota tuottavat sen häntässä sijaitsevat haimasolujen ryhmät. Vaikuttavan aineen päätehtävänä on hallita aineenvaihduntaprosesseja tasapainottamalla veren glukoositasoa. Hormonin erittymisen heikkenemistä, joka aiheuttaa sokeripitoisuuden nousun, kutsutaan diabetekseksi. Tästä taudista kärsivät ihmiset tarvitsevat jatkuvaa tukevaa terapiaa ja ruokavalion korjaamista..

Koska kehon hormonitaso ei riitä selviytymään tehtävistä, lääkärit määräävät korvaavat lääkkeet, joiden vaikuttava aine on laboratoriosynteesillä saatu insuliini. Seuraavat ovat pääinsuliinityyppejä, samoin kuin mitä tämän tai toisen lääkkeen valinta perustuu..

Hormoniryhmät

On olemassa useita luokituksia, joiden perusteella endokrinologi valitsee hoito-ohjelman. Alkuperästä ja lajeista erotellaan seuraavat lääkityypit:

  • Nautojen edustajien haimasta syntetisoitu insuliini. Sen ero ihmisen kehon hormonista on kolmen muun aminohapon läsnäolo, mikä edellyttää usein toistuvien allergisten reaktioiden kehittymistä.
  • Sian insuliini on kemiallisessa rakenteessa lähempänä ihmisen hormonia. Sen ero on vain yhden aminohapon korvaaminen proteiiniketjussa.
  • Valasvalmiste eroaa ihmisen perushormonista jopa enemmän kuin nautoista syntetisoitu. Sitä käytetään erittäin harvoin.
  • Ihmisen analogi, joka syntetisoidaan kahdella tavalla: käyttämällä Escherichia colia (ihmisinsuliini) ja korvaamalla sianhormonin (geeniteknisesti muokattu) "sopimaton" aminohappo.

komponentti

Seuraava insuliinilajien erottelu perustuu komponenttien lukumäärään. Jos lääke koostuu uutteesta yhden eläinlajin haimasta, esimerkiksi vain sika tai vain härkä, se viittaa monovoidisiin aineisiin. Kun samanaikaisesti yhdistetään useiden eläinlajien uutteita, insuliinia kutsutaan yhdistelmäksi.

Puhdistusaste

Hormoniaktiivisen aineen puhdistustarpeesta riippuen on olemassa seuraava luokittelu:

  • Perinteinen työkalu on tehdä lääkkeestä nesteempi happamalla etanolilla ja suodattaa sitten, suolata ja kiteyttää useita kertoja. Puhdistusmenetelmä ei ole täydellinen, koska aineen koostumukseen on jäljellä suuri määrä epäpuhtauksia.
  • Monopik-lääke - puhdistuksen ensimmäisessä vaiheessa perinteistä menetelmää käyttämällä ja suodattamalla sitten erityisellä geelillä. Epäpuhtauksien aste on pienempi kuin ensimmäisellä menetelmällä.
  • Monokomponentti tuote - käytetään syväpuhdistusta molekyyliseulolla ja ioninvaihtokromatografialla, mikä on ihanteellisin vaihtoehto ihmiskeholle.

Nopeus ja kesto

Hormonaaliset lääkkeet on standardoitu vaikutuksen kehityksen nopeuden ja vaikutuksen keston suhteen:

  • ultrashort;
  • lyhyt
  • keskipitkä kesto;
  • pitkä (jatkettu);
  • yhdistetty (yhdistetty).

Niiden toimintamekanismi voi vaihdella, jonka asiantuntija ottaa huomioon valittaessa lääkettä hoitoon.

ultrashort

Suunniteltu alentamaan välittömästi verensokeria. Tämäntyyppiset insuliinit annetaan välittömästi ennen ateriaa, koska käytön tulos näkyy ensimmäisten 10 minuutin sisällä. Lääkkeen aktiivisin vaikutus kehittyy puolentoista tunnin kuluttua.

Humalogue

Ihmisinsuliinin analogi ja edustaja ultra Lyhyt toimintaryhmää. Se eroaa emäshormonista tiettyjen aminohappojen järjestelyjärjestyksessä. Toimenpiteen kesto voi olla 4 tuntia.

Käytetään tyypin 1 diabetekseen, muiden ryhmien lääkkeiden intoleranssiin, akuutin insuliiniresistenssin tyypin 2 diabetekseen, jos suun kautta annettavat lääkkeet eivät ole tehokkaita.

NovoRapid

Erittäin lyhyt lääke, joka perustuu aspartinsuliiniin. Saatavana värittömänä liuoksena kynäruiskuissa. Jokaisessa on 3 ml tuotetta ekvivalenttia 300 kappaletta insuliinia. Se on E. colin käytön avulla syntetisoidun ihmishormonin analogi. Tutkimukset ovat osoittaneet mahdollisuuden määrätä naisille raskauden aikana.

Apidra

Toinen kuuluisa ryhmän edustaja. Käytetään aikuisten ja lasten hoidossa 6 vuoden jälkeen. Käytetään varoen raskaana olevien ja vanhusten hoidossa. Annostusohjelma valitaan yksilöllisesti. Se injektoidaan ihon alle tai käyttämällä erityistä pumpun toimintajärjestelmää..

Lyhyet valmistelut

Tämän ryhmän edustajille on ominaista se, että heidän toiminta alkaa 20-30 minuutissa ja kestää jopa 6 tuntia. Lyhyet insuliinit on annettava 15 minuuttia ennen ruuan nauttimista. Muutama tunti injektion jälkeen on suositeltavaa tehdä pieni ”välipala”.

Joissakin kliinisissä tapauksissa asiantuntijat yhdistävät lyhyiden valmisteiden käytön pitkävaikutteisiin insuliiniin. Alustava arviointi potilaan tilasta, hormonin antopaikasta, annos- ja glukoosinäytöistä.

Kuuluisimmat edustajat:

  • Actrapid NM on geeniteknisesti valmistettu lääke, jota annetaan ihon alle ja laskimonsisäisesti. Lihaksensisäinen antaminen on myös mahdollista, mutta vain asiantuntijan ohjeiden mukaan. Reseptilääke.
  • "Humulin Regular" - määrätään insuliiniriippuvaisesta diabeetikosta, äskettäin diagnosoidusta taudista ja raskauden aikana insuliinista riippumattomalla taudin muodolla. Ihonalainen, lihaksensisäinen ja laskimonsisäinen anto on mahdollista. Saatavana patruunoissa ja injektiopulloissa.
  • Humodar R on puolisynteettinen lääke, joka voidaan yhdistää keskivaikutteisten insuliinien kanssa. Ei rajoituksia raskauden ja imetyksen aikana.
  • "Monodar" - on tarkoitettu tyypin 1 ja 2 sairauksiin, joiden resistenssi on tabletti, raskauden aikana. Sian yksikomponenttivalmiste.
  • "Biosulin R" on geeniteknisesti valmistettu tuote, jota on saatavana pulloissa ja patruunoissa. Yhdistettynä "Biosulin N" - keskipitkävaikutteiseen insuliiniin.

Keskipitkä kesto insuliineja

Tähän sisältyy lääkkeitä, joiden vaikutusaika on 8 - 12 tuntia. 2-3 annosta riittää päivässä. Aloita 2 tuntia injektion jälkeen.

  • geenitekniset työkalut - “Biosulin N”, “Insuran NPH”, “Protafan NM”, “Humulin NPH”;
  • puolisynteettiset valmisteet - "Humodar B", "Biogulin N";
  • sianlihainsuliinit - Protafan MS, Monodar B;
  • sinkkisuspensio - "Monotard MS".

"Pitkät" lääkkeet

Rahastojen toiminnan alkaminen kehittyy 4–8 tunnin kuluttua ja voi kestää jopa 1,5–2 päivää. Suurin aktiivisuus ilmenee 8-16 tunnin kuluttua injektiosta.

Lantus

Lääke kuuluu kalliisiin insuliiniin. Koostumuksen vaikuttava aine on glargininsuliini. Raskauden aikana määrätään varoen. Käyttöä diabeteksen hoidossa alle 6-vuotiailla lapsilla ei suositella. Se annetaan syvästi ihonalaisesti kerran päivässä samaan aikaan..

"Insulin Lantus", jolla on pitkävaikutteinen vaikutus, käytetään yhtenä lääkkeenä ja yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, joiden tarkoituksena on alentaa verensokeria. Saatavana injektioruiskuissa ja patruunoissa pumppujärjestelmää varten. Saatavana vain reseptillä..

Levemir Penfill

Detemirinsuliinin edustama lääke. Sen analogi on Levemir Flexpen. Suunniteltu yksinomaan ihon alle. Yhdistettynä tabletoituihin lääkkeisiin, annos valitaan yksilöllisesti.

Yhdistetyt kaksifaasiset aineet

Nämä ovat suspensiomuotoisia lääkkeitä, joihin sisältyy “lyhyt” insuliini ja keskipitkä insuliini tietyissä suhteissa. Tällaisten varojen käytön avulla voit rajoittaa tarvittavien injektioiden määrän puoleen. Ryhmän tärkeimmät edustajat on kuvattu taulukossa..

otsikkoHuumeiden tyyppiJulkaisumuotoKäyttöominaisuudet
"Humodar K25"Puolisynteettinen ainePatruunat, injektiopullotVain ihonalaiseen antamiseen voidaan käyttää tyypin 2 diabetesta
"Biogulin 70/30"Puolisynteettinen ainepatruunatSitä annetaan 1-2 kertaa päivässä puoli tuntia ennen ateriaa. Vain ihon alle
"Humulin M3"Geneettisesti muokattu tyyppiPatruunat, injektiopullotAnto ihon alle ja lihakseen on mahdollista. Laskimonsisäisesti - kielletty
Insuman Comb 25GTGeneettisesti muokattu tyyppiPatruunat, injektiopullotToiminta alkaa 30 - 60 minuuttia, kestää jopa 20 tuntia. Se annetaan vain ihonalaisesti.
NovoMix 30 PenfillAspartinsuliinipatruunatVaikuttaa 10-20 minuutin kuluttua ja vaikutuksen kesto saavuttaa päivän. Vain ihonalainen

Varastointiolosuhteet

Lääkkeet on varastoitava jääkaappeihin tai erityisiin jääkaappeihin. Avointa pulloa ei voida pitää tässä tilassa yli 30 päivää, koska tuote menettää ominaisuutensa.

Jos tarvitaan kuljetusta ja lääkettä ei ole mahdollista kuljettaa jääkaapissa, sinulla on oltava erityinen kylmäaineella varustettu pussi (geeli tai jää).

Insuliinin käyttö

Kaikki insuliinihoito perustuu useisiin hoito-ohjelmiin:

  • Perinteinen menetelmä on yhdistää lyhyt- ja pitkävaikutteinen lääke suhteessa 30/70 tai 40/60, vastaavasti. Niitä käytetään vanhusten, kurinalaisten potilaiden ja mielenterveyspotilaiden hoidossa, koska jatkuvaa glukoosin seurantaa ei tarvita. Lääkkeitä annetaan 1-2 kertaa päivässä.
  • Tehostettu menetelmä - päivittäinen annos jaetaan lyhyen ja pitkävaikutteisen lääkkeen välillä. Ensimmäinen otetaan käyttöön aterioiden jälkeen, ja toinen - aamulla ja yöllä.

Lääkäri valitsee halutun tyyppisen insuliinin ottaen huomioon indikaattorit:

  • tottumukset
  • kehon reaktio;
  • tarvittavien esittelyjen lukumäärä;
  • sokerin mittausten lukumäärä;
  • ikä;
  • glukoosin indikaattorit.

Siksi nykyään on monia diabeteksen hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä. Oikein valittu hoito-ohjelma ja asiantuntijaneuvojen noudattaminen auttavat pitämään glukoositasot hyväksyttävissä puitteissa ja varmistavat täyden toiminnan.

Insuliinityypit

Ensimmäinen insuliini-injektio tehtiin vuonna 1922. Siitä lähtien on ilmestynyt monia insuliinityyppejä, jotka eroavat tietyllä tavalla. Insuliinierojen pääkohdat ovat niiden alkuperä, samoin kuin toiminnan periaate ja kesto.

Alkuperäerot

Tämän periaatteen mukaan erotetaan seuraavat insuliinityypit:

  • nautakarjainsuliini - saatu eläinten haimasta. Tämä insuliini eroaa eniten ihmisestä. Sillä esiintyy usein allergisia reaktioita..
  • sianliha - saatu sikojen haimasta. Se eroaa ihmisestä vain yhdellä aminohapolla. Sian insuliini aiheuttaa myös usein allergioita.
  • ihminen - tai pikemminkin ihmisinsuliinin ja geneettisesti muokatun insuliinin analogit. Nämä insuliinit saadaan kahdella tavalla: ensimmäisessä menetelmässä ihmisen insuliini syntetisoidaan E. colilla, ja toisessa menetelmässä ihmisen insuliini saadaan sian insuliinista korvaamalla yksi aminohappo.

Nautainsuliinit sisältävät: Insulrap GPP, Ultralente, Ultralente MS.

Sianliha-insuliineja ovat: Monodar K (15.30.50), Monodar ultralong, Monodar Long, Monosuinsulin, Insulrap SPP jne..

Ihmisen insuliinien joukossa ovat Actrapid, Novorapid, Lantus, Humulin, Humalog, Novomix, Protafan ja monet muut..

Parhaat ovat ihmisinsuliinin ja geeniteknisesti valmistetun insuliinin analogit, ne puhdistavat paremmin; ei ole sellaisia ​​sivuvaikutuksia kuin eläinperäinen insuliini; eivät aiheuta allergisia reaktioita niin usein kuin eläininsuliinit, koska ne eivät sisällä vieraita proteiineja, toisin kuin eläininsuliinit.

Erot insuliinin vaikutuksen kestossa

Vaikutusperiaatteen ja keston mukaan erotetaan ultra lyhytinsuliinit, lyhyt, keskipitkä, pitkäaikainen.

Erittäin lyhyet insuliinit alkavat toimia heti antamisen jälkeen, huippunsa saavuttavat 1-1,5 jälkeen ja kestävät 3-4 tuntia.
Nämä insuliinit voidaan antaa heti ennen ateriaa ja sen jälkeen. Kun otetaan käyttöön ultra lyhyt insuliini ennen ateriaa, ei ole välttämätöntä pitää taukoa ruiskeen ja ruuan välillä.

Erittäin lyhyet insuliinit eivät vaadi lisävälipaloja toiminnan huipulla, mikä on helpompaa kuin lyhyt.

Äärimmäisen lyhyitä insuliineja ovat Apidra, Novo-Rapid, Humalog.

Lyhyet insuliinit alkavat vaikuttaa 20-30 minuutissa, vaikutushuippu tapahtuu 2-3 tunnissa, vaikutuksen kesto on noin 5-6 tuntia.
Lyhyet insuliinit annetaan ennen ateriaa, yleensä on tarpeen pitää tauko injektion ja aterian aloittamisen välillä 10–15 minuutissa.

Käytettäessä lyhyitä insuliineja on välttämätöntä saada välipala 2–3 tuntia injektion jälkeen, välipala-ajan tulisi olla yhtä suuri kuin insuliinin vaikutuksen huippuaika..

Lyhyitä insuliineja ovat Actrapid, Himulin Regular, Monodar (K50, K30, K15), Insuman Rapid, Humodar jne..

  • Keskipitkä kesto insuliineja

Tässä ryhmässä yhdistyvät insuliinit, joilla on melko pitkä vaikutusaika, noin 12-16 tuntia.

Tyypillisesti tyypin 1 diabeteksessä näitä insuliineja käytetään perus- tai taustana. Tarvitaan kaksi (joskus kolme) injektiota päivässä, yleensä aamulla ja illalla 12 tunnin välein.

Nämä insuliinit alkavat toimia 1-3 tunnin kuluttua, saavuttavat huippunsa 4-8 (keskimäärin) tunnin kuluttua ja kestävät noin 12-16 tuntia.

Keskipitkäkestoisiin insuliiniin sisältyvät sellaiset insuliinit kuin Protafan, Humulin NPH, Humodar br, Insuman Bazal, Novomiks.

  • Pitkävaikutteiset insuliinit

Nämä insuliinit toimivat tausta- tai perusinsuliinina. Se vie yhden (joskus kaksi) injektiota päivässä.
Pitkävaikutteisia insuliineja käytetään tyypin 2 diabeteksen insuliiniterapiassa.

Niiden annos on kumulatiivinen, ts. Kun annostelua muutetaan, vaikutus näkyy täysin 2–3 päivässä.

Pitkittyneet insuliinit alkavat toimia 4-6 tunnin kuluttua annosta, huipputehokkuus 10 - 14 tunnissa, niiden vaikutus kestää 20 - 24 tuntia.
Pitkävaikutteisten insuliinien joukossa on ”huippumatonta” insuliinia, ts. Ne eivät anna selvää huippua, ne toimivat lempeämmin ja jäljittelevät suuressa määrin endogeenisen insuliinin vaikutusta terveellä henkilöllä.

Pitkävaikutteisiin insuliiniin kuuluvat Lantus, Monodar Long ja Monodar Ultralong, Ultlente, Ultralong, Humulin L jne..
Huippumatonta insuliinia ovat Levemir, Lantus.

Insuliinityyppi

luonteenomainen

Toiminnan aloitus

Toiminta huipulla

Toimen kesto

Moderni tekniikka insuliinin tuottamiseksi diabeteksen hoitoon

Diabetes mellitus (DM) on yksi hienoimmista ja yleisimmistä aineenvaihduntataudeista. Tilastojen mukaan diabeteksen potilaiden määrä maailmassa kaksinkertaistuu 10–15 vuoden välein.

Tauti vaikuttaa kielteisesti elämänlaatuun. Potilas kokee jatkuvasti suun kuivumista ja janoa, joten hänet pakotetaan käyttämään suurta määrää nestettä. Seurauksena on, että tiheä ja runsas virtsaaminen kehittyy. Henkilö kokee lisääntynyttä ruokahalua. Iho kuivuu, pustulit ilmestyvät siihen. Kramppeja vasikan lihaksissa havaitaan usein..

Ajan myötä sydämelle ja verisuonille, ääreishermoille, verkkokalvolle, munuaisille on vaurioita, muodostuu troofisia haavaumia (diabeettinen jalka), riski joutua diabeettiseen koomaan kasvaa jyrkästi..

Tautityypit ja niiden syyt

Diabeetikkoa on kahta päätyyppiä:

  • ensimmäinen,
  • toinen.

Ensimmäinen tyyppi kehittyy useimmiten nuoressa iässä (enintään 30 vuotta). Se liittyy haiman (haiman) tuottaman hormoniinsuliinin riittämättömään eritykseen. Hormonintuotannon väheneminen johtuu Langerhansin haiman saarekkeiden β-solujen vaurioista. Ne vaurioituvat kehon autoimmuunireaktion seurauksena tiettyihin virusinfektioihin (hepatiitti, vihurirokko, sikotauti) tai torjunta-aineiden, nitrosamiinien, lääkkeiden jne. Toksisiin vaikutuksiin..

Tyypin 2 diabetes alkaa yleensä 40 vuoden kuluttua. Hormonin taso veressä voi tässä tapauksessa olla normaali tai jopa ylittää normin, mutta kehon solut osoittautuvat immuuneiksi sille. Tyypin 2 diabetekseen on monia syitä (perinnöllinen taipumus, liikalihavuus, krooninen stressi, systemaattiset syömishäiriöt jne.).

Kummankin tyypin diabeteksen yhteydessä veressä todetaan korkea verensokeri..

hoito

Nykyaikainen lääketiede ei osaa parantaa diabetesta, joten kroonisen sairauden parantaminen vie loppuelämäsi. Ylläpitohoito toteutetaan kahdella avainalueella:

  • verensokerin nostamiseen tähtäävän ruokavalion noudattaminen,
  • hormonien tai sokeria alentavien lääkkeiden ottaminen hiilihydraattien metabolian säätelemiseksi.

Tyypin 1 diabeteksen yhteydessä sitä kutsutaan insuliiniriippuvaiseksi. Et voi tehdä ilman insuliinihoitoa.

Toisessa tapauksessa (insuliinista riippumaton diabetes) pääpaino on ruokavaliossa ja sokeria vähentävien lääkkeiden ottamisessa. Insuliiniterapiaa määrätään sokeripitoisuutta alentavien lääkkeiden käytön tehottomuudesta, ketoasidoosin kehittymisestä ja esikohtaisesta tilasta. Insuliinihoito suoritetaan myös samanaikaisten patologioiden (maksa- ja munuaisten vajaatoiminta, tuberkuloosi, krooninen pyelonefriitti) läsnäollessa.

Insuliinituotanto

Se on luonteeltaan peptidi-insuliinihormonia. Molekyylin muodostavat kaksi polypeptidiketjua. Ensimmäinen niistä (A) sisältää 21 aminohappotähdettä, toinen (B) - 30 tähdettä. Ketjut on kytketty toisiinsa kahdella disulfidisillalla.

Hormonin päätehtävänä on säätää hiilihydraattien metaboliaa. Hormoni parantaa glukoosin siirtymistä solukalvojen läpi ja kudosten hyödyntämistä siinä, ja edistää muuttumista maksan glykogeeniksi. Se myös estää glykogeenin hajoamista glukoosiksi ja sen synteesiä aminohapoista ja rasvahapoista..

Hiilihydraattien lisäksi hormoni osallistuu proteiinien ja rasvojen aineenvaihduntaan..

Ensimmäistä kertaa ihmiskunnan historiassa diabetestä yritettiin hoitaa vuonna 1922 hormonilla, joka eristettiin vasikoiden haimasta. Koe oli onnistunut toisella yrityksellä.

Diabeetikoille käytetään tällä hetkellä kahta lääkkeiden teollisen tuotannon menetelmää:

  • sian insuliinin entsymaattinen käsittely,
  • geenitekniikka.

Sikojen hormoni eroaa ihmisestä vain yhdellä aminohapolla - treoniinin sijasta on alaniini. Siksi, jotta saadaan sille ihmisen rakenne, rehun kemiallinen modifiointi tehdään. Kemiallisen reaktion aikana alaniini pilkotaan ja treoniini lisätään.

Geenitekniikan menetelmässä tuotteen vapauttamiseen käytetään muuntogeenisiä mikro-organismeja (bakteerit, hiiva). Tämän tyyppisen insuliinin valmistamiseksi on kaksi vaihtoehtoa..

  1. Ensimmäinen vaihtoehto sisältää kahden mikro-organismin kannan käytön. Kukin kanta syntetisoi yhden DNA-molekyylin juosteen. Sitten kaksi ketjua yhdistetään, minkä jälkeen aktiiviset insuliinimuodot vapautuvat liuoksesta.
  2. Toisen vaihtoehdon ydin on, että mikro-organismi tuottaa ensin proinsuliinin. Entsyymikäsittelyn jälkeen proinsuliinista tulee aktiivinen hormoni.

Insuliinivalmisteissa voi olla erilaisia ​​epäpuhtauksia, joita ei ole puhdistettu kunnolla, mikä voi aiheuttaa ei-toivottuja sivuvaikutuksia..

Tällaisia ​​epäpuhtauksia ovat proinsuliini, proteiinit, glukagoni jne. Nykyaikaiset puhdistustekniikat mahdollistavat puhdistettujen (yksikomponenttisten) ja erittäin puhdistettujen (yksikomponenttisten, kiteytettyjen) insuliinien tuotannon, jos niitä noudatetaan..

Altistumisen luokituksen kesto

Tämän kriteerin mukaan insuliinivalmisteet erotetaan toisistaan:

ultra lyhyt toiminta (UKD),

  • lyhyt cd),
  • väliaine (DM),
  • pitkä (DD),
  • yhdistetty toiminta.

Kuten tiedät, insuliinin eritys vaihtelee normaalisti, ts. päivän aikana sitä tuotetaan epätasaisesti. Siellä on tausta (perus) ja stimuloitua hormonien tuotantoa. Basaali on sellainen, jota esiintyy kehossa ilman ulkoisten ärsykkeiden vaikutusta hormonin vapautumiseen, esimerkiksi glukoosin saanti. Sen tehtävänä on vähentää:

  • maksan perussokerin vapautuminen,
  • paasto sokeria,
  • vapaa rasvahappotaso.

Huumeiden CD ja UKD korvaavat insuliinin, joka erittää haiman vasteena ulkoiselle ärsykkeelle. Huumeet DM ja DD luovat taustaerityksen. Yhdistelmämuotoiset lääkkeet yhdistävät molemmat vaikutukset.

UKD-insuliini

Kun UCD annostellaan subkutaanisesti (s / c), sokerin vähentämisvaikutus näkyy nopeasti, keskimäärin neljänneksen tunnin kuluttua. Hormoni saavuttaa huippunsa yhdestä kolmeen tuntiin. Toimenpiteen kesto on enintään viisi tuntia. Nämä lääkkeet sisältävät lysproinsuliinin, aspartin, glulisiinin.

Lizpro on ihmisen hormonin DNA-yhdistelmä-analogi, joka saadaan järjestämällä kaksi aminohappoa uudelleen molekyyliin. Sitä myydään Humalog-tavaramerkillä..

Aspartiinin saamiseksi proliiniaminohappo poistetaan ja asparagiinihappo asetetaan sen sijaan. Lääkettä myydään nimellä NovoRapid Penfill jne..

Glulisiinin valmistuksessa aspargiini (aminohappo) korvataan aminohapolla lysiini ja lysiini toisessa asemassa glutamiinihapolla. Tavaramerkki - "Apidra".

Voit käyttää UCD-insuliinia heti ennen ateriaa.

Insuliini-cd

Näitä insuliineja kutsutaan myös liukoisiksi, koska ne ovat neutraaleja pH-puskuroituja liuoksia (6,6-8). Niitä käytetään pääsääntöisesti sairaalassa, kun on tarpeen nopeasti vähentää sokeritaudin kooman ja prekomin sokeripitoisuutta sekä määrittää potilaalle optimaalinen annos.

Tulos ihonalaisella injektiolla tapahtuu 30 minuutin kuluttua, vaikutus saavuttaa maksimiarvonsa 120 minuutin kuluttua, kestää noin kuusi tuntia. CD-lääkkeitä annetaan myös laskimonsisäisesti ja lihaksensisäisesti. Liukenevia insuliineja tuotetaan seuraavissa tyypeissä:

ihmisen geenitekniikka,

  • ihmisen puolisynteettinen,
  • sianlihakomponentti.
  • Ensimmäiseen tyyppiin sisältyy Humulin Regular jne..

Puolisynteettisiä tuotteita ovat Biosulin R jne..

Yksikomponenttisten sianlihavalmisteiden luettelo sisältää Actrapid MS: n jne..

Insuliinidiabeta

Ne imeytyvät hitaammin kuin aikaisemmat lääkkeet, siksi niiden altistuminen on pidempi. Terapeuttinen vaikutus annon jälkeen ilmenee noin 90 - 120 minuutissa, se kestää kahdeksasta kahteentoista tuntiin.

Nämä valmisteet sisältävät estäjää - protamiinia (kalamaitosta johdettua proteiinia) tai sinkkiä. NPH-insuliini (isofaani, neutraali Hagedorn-protamiini) on protamiinin ja insuliinin suspensio.

Isuliininsuliini on ihmisen osittain synteettinen ja saatu geenitekniikan menetelmillä sekä sianliha. Lääkkeitä myydään sellaisilla tuotemerkeillä: "Monodar B", "Gansulin N", "Biosulin N" jne..

Insuliini-sinkkiyhdiste suspensio voidaan ostaa nimellä "Monotard MS"..

Insuliini DD

Näitä ovat glargiini (Lantus) ja detemir (Levemir Penfill jne.).

Glargin saadaan hormonimolekyylin kahdella muunnoksella. A-ketjussa aspargiini kohdassa 21 korvataan glysiinillä, B-ketjussa arginiinitähteet kiinnittyvät C-päähän.

Detemiriä tuotetaan rekombinantti-DNA-bioteknologialla käyttämällä yksisoluisia mikroskooppisia sieniä sakkaromykeettien luokasta.

Näille lääkkeille altistumisen kesto voi olla 36 tuntia. Vaikutus alkaa levityksen jälkeen neljän tai kahdeksan tunnin kuluttua.

Näillä lääkkeillä ei ole selvää vaikutuksen huippua, ts. ajanjakso, jolloin hormonin enimmäispitoisuus havaitaan potilaan veressä. Samanlainen vaikutus saavutetaan vapauttamalla aktiivinen aine vereen vakiona.

Tällaiset lääkkeet ovat sopivia siinä mielessä, että ne tarjoavat glykeemisen kontrollin päivän aikana yhden injektion takia. Suspensiolääkkeitä on saatavana, jotka annetaan lihakseen tai ihon alle..

DD-lääkkeitä ei käytetä, kun potilas on prekomassa tai koomassa. Niiden pH on hapan, joten niitä ei voida käyttää CD-lääkkeiden kanssa, joilla on neutraali happamuus.

Yhdistetyt valmisteet

Lääkkeet ovat suspensioita, jotka koostuvat CD-insuliinista ja diabeetikasta. Tämä yhdistelmä antaa sinulle mahdollisuuden tehdä yksi injektio, jos on tarpeen käyttää kahta lääketyyppiä.

Kaksifaasiset lääkkeet antavat hypoglykeemisen vaikutuksen 30 minuuttia ihon alle tehdyn injektion jälkeen. Vaikutus kestää kaksikymmentä tuntia. Näitä lääkkeitä myydään nimellä "Biogulin 70/30" jne..

Apukomponentit

Vaikuttavan aineen lisäksi insuliinivalmisteet sisältävät erilaisia ​​apuaineita. Niillä ei ole terapeuttista, mutta teknistä merkitystä..

Nämä sisältävät:

  • prolongators,
  • antimikrobiset komponentit,
  • stabilointiaineet.

Ensimmäiset on suunniteltu lisäämään aktiivisen komponentin kestoa.

Antimikrobiset aineet pidentävät lääkkeen käyttöikää estäen mikro-organismien kehittymisen.

Stabilointiaineet pitävät happotason vakiona.

Käytettyjen lisäaineiden kompleksi ei ole sama eri valmisteissa.

Insuliini tarjoaa arvokasta apua diabeetikoille. Mutta sitä on sovellettava oikein. Lääkkeen annostelun suorittaa lääkäri ottaen huomioon potilaan tilan yksilölliset ominaisuudet (glukoositaso, henkilön fyysinen aktiivisuus, kalorien saanti, kehon reaktio insuliiniin jne.). Yliannostus lääkkeestä on vaarallista, koska verensokerin glukoosipitoisuus voi laskea voimakkaasti, minkä seurauksena henkilöllä on riski joutua hypoglykeemiseen koomaan.

Lisätietoja insuliinin tuotannosta voi saada videosta..

Voit oppia insuliinin injektioiden tekemisen videosta..

Lyhytvaikutteinen insuliini: vaikutustapa, lääketyypit, käyttötapa

Insuliinivalmisteet ovat osa insuliinista riippuvaisen ja insuliinia vaativan tyypin 1 ja tyypin 2 diabeteksen kompleksista hoitoa. Yksi sairauden vaarallisista komplikaatioista on hyperglykeeminen kriisi. Lyhytaikainen insuliinikorvaushoito antaa sinun ylläpitää normaalia verensokeritasoa välttäen vakavia seurauksia.

Toimintamekanismi

Aineenvaihduntahäiriöt aiheuttavat häiriöitä glukoosin imeytymis- ja erittymisprosesseissa. Normaalisti se toimii kehon energialähteenä. Insuliini on haiman tuottama hormoni, joka osallistuu glukoosin jakautumiseen ja kuljetukseen. Diabeetassa endokriiniset järjestelmät eivät pysty muodostamaan sitä riittävästi..

Lyhytvaikutteinen synteettinen insuliini kehitettiin noin 20 vuotta sitten. Ihmisen hormonianalogi saadaan kahdella tavalla. Ensimmäinen tapahtuu geenitekniikan avulla: geneettisesti muunnettujen bakteerien synteesi ja hormonin muodostuminen niistä johdetusta proinsuliinista. Toinen - eläininsuliiniin perustuvan hormonin valmistus - sianliha tai nauta.

Antamisen jälkeen lyhyt insuliini sitoutuu solukalvon reseptoreihin ja saapuu sitten sisään. Hormoni aktivoi biokemialliset prosessit. Tämä on erityisen selvää maksa-, rasva- ja lihaskudoksen insuliiniriippuvaisissa soluissa..

Insuliini säätelee aineenvaihduntaa, vaikuttaa verensokeriin. Hormoni osallistuu glukoosin liikkeeseen solukalvon läpi, edistää sokerin muuttumista energiaksi. Glykogeeni muodostuu maksan glukoosista. Tämä insuliinin vaikutus johtaa verensokerin laskuun, mikä estää diabeteksen etenemisen ja hyperglykemian esiintymisen.

Insuliinin imeytymisen ja vaikutuksen kesto riippuu pistoskohdasta, annoksesta ja liuoksen pitoisuudesta. Myös verenkierto ja lihaksen sävy vaikuttavat prosessiin. Lääkkeiden vaikutus riippuu kunkin potilaan yksilöllisistä ominaisuuksista.

Insuliinin käyttöönotto antaa diabeetikoille mahdollisuuden hallita kehon painoa, aktivoida rasvan aineenvaihduntaa, estää sydän- ja verisuoni- ja hermostojärjestelmien komplikaatioiden syntyä.

Insuliinivalmisteiden tyypit

Insuliinivalmisteet eroavat ihon alle tapahtuvasta imeytymisen kestosta ja vaikutuksesta. Pitkät insuliinit kykenevät normalisoimaan verensokeripitoisuuden 1–1,5 vuorokauden sisällä simuloimalla perushormonia, joka ei liity ruuan saantiin.

Samanlainen vaikutus saavutetaan keskipitkällä lääkkeellä. Niiden vaikutus havaitaan 1–4 tunnin kuluttua ja kestää noin 12–16 tuntia.

Lyhytvaikutteinen insuliini vähentää verensokeripitoisuutta, jäljittelemällä ruuan ottoon liittyvän hormonin vapautumista. Se otetaan käyttöön puoli tuntia ennen ateriaa. Erittäin lyhyellä vaikutuksella vaikuttavilla aineilla on erittäin nopea vaikutus.

Insuliinivalmisteiden ominaisuudet vaikutuksen kestosta riippuen
näkymäHuumeiden nimetVaikutus alkaa antamisen jälkeen (minuutit)Huippuaktiivisuus injektion jälkeen (tuntia)Toiminta (tuntia)
ultrashortHumalog, Apidra5-200,5-23-4
LyhytActrapid NM, Humulin R, Insuman30-402-46-8
keskikokoinenProtafan NM, Insuman60-904-1012-16
pitkäLantus, Levemir60-120-16-30

Lyhyt insuliini voidaan suunnitella geenitekniikalla (Actrapid NM, Rinsulin R, Humulin Regula), puolisynteettinen (Humudar R, Biogulin R) tai sianliha (Actrapid MS, Monosuinsulin MK)..

Käyttöohjeet

Lääkäri määrittelee lääkkeen tyypin ja annoksen ottaen huomioon potilaan yksilölliset ominaisuudet, iän, käyttöaiheet ja sairauden luonteen. Ennen kuin käytät insuliinia, muista lukea ohjeet. Lyhyitä insuliineja voidaan määrätä monoterapiana tai yhdessä pitkävaikutteisten lääkkeiden kanssa.

Lyhytaikaisen vaikutuksen insuliinin päivittäinen annos aikuisille on 8–24 yksikköä, lapsille enintään 8 yksikköä. Koska kasvuhormonin vapautuminen veressä lisääntyy, nuorten annosta nostetaan. Potilas voi laskea annoksen itsenäisesti. 1 annos hormonia koostuu annoksesta, joka tarvitaan leipäyksikön omaksumiseen, ja annoksesta verensokeripitoisuuden alentamiseksi. Molemmat komponentit ovat yhtä suuret kuin nolla. Diabeetikoille, joilla on ylimääräinen paino, kerroin pienenee 0,1, kun paino on riittämätön, se kasvaa 0,1. Annos 0,4–0,5 U / kg lasketaan potilaille, joilla on vasta diagnosoitu tyypin 1 diabetes. Lääketyypistä riippuen voidaan määrätä 1-6 injektiota päivässä.

Annosta voidaan säätää. Sen lisäämistä vaaditaan yksilöllisen hormoniresistenssin kanssa yhdessä kortikosteroidien, ehkäisyvalmisteiden, masennuslääkkeiden ja joidenkin diureettien kanssa.

Lääke annetaan erityisellä insuliiniruiskulla tai pumpulla. Tällainen laite mahdollistaa toimenpiteen suorittamisen maksimaalisella tarkkuudella, mitä ei voida tehdä tavanomaisella ruiskulla. Vain kirkas liuos voidaan lisätä ilman sedimenttiä..

Lyhytvaikutteinen insuliini annetaan 30–40 minuuttia ennen ateriaa. Injektion jälkeen älä ohita aterioita. Annoksen tulee olla jokaisen annostetun annoksen jälkeen sama. 2-3 tuntia pääruuan ottamisen jälkeen sinun on saatava välipala. Tämä auttaa ylläpitämään verensokeriarvoja..

Insuliinin imeytymisen nopeuttamiseksi valittua aluetta tulee lämmittää hieman ennen injektiota. Pistoskohtaa ei voida hieroa. Injektio tehdään ihon alle vatsaonteloon.

Verensokeripitoisuuden noustessa tarvitaan lisäannos insuliinia määrätystä kurssista riippumatta.

Suositeltava glukoosinsuliiniannos
Sokeripitoisuus (mmol / L)10yksitoista12kolmetoista14viisitoistakuusitoista
Annos (U)1234567

Erityiset potilasryhmät

Lyhytvaikutteista insuliinia käyttävät usein kehonrakennukseen osallistuvat urheilijat. Lääkkeen vaikutus vastaa anabolisten aineiden vaikutusta. Lyhyt insuliini aktivoi glukoosin kuljettamisen kehon kaikkiin soluihin, erityisesti lihaskudokseen. Tämä myötävaikuttaa sen lisäämiseen ja lihaksen sävyn ylläpitämiseen. Tässä tapauksessa lääkäri määrittää annoksen yksilöllisesti. Pääsykurssi kestää 2 kuukautta. 4 kuukauden tauon jälkeen voit toistaa lääkkeen.

Jos glukoosipitoisuus on 16 mmol / L, raskasta fyysistä liikuntaa ei voida suorittaa. Jos indikaattorit eivät ylitä 10 mmol / l, urheilun pelaaminen auttaa päinvastoin vähentämään sokeripitoisuutta.

Joskus, kun hiilihydraatteja on puutetta kulutetuissa elintarvikkeissa, elimistö alkaa käyttää rasvakudosvarantoja energialähteenä. Kun se jakaantuu, ketonirungot, nimeltään asetoni, vapautuvat. Jos verensokeri on korkea ja ketoneja on virtsassa, potilas tarvitsee lisäksi lyhyen insuliinin annon - 20% vuorokausiannoksesta. Jos parannusta ei havaita 3 tunnin kuluttua, toista injektio.

Diabeetikoiden, joiden ruumiinlämpö on kohonnut (jopa +37 ° C), on suoritettava glukometria ja otettava insuliini. Päivittäistä annosta nostetaan keskimäärin 10%. +39 ° C: n lämpötiloissa päivittäistä annosta nostetaan 20–25%. Korkean lämpötilan vaikutuksesta insuliini tuhoutuu nopeasti, joten hyperglykemian esiintyminen on mahdollista. Päivittäinen annos tulee jakaa tasaisesti ja antaa 3-4 tunnin välein.

Sivuvaikutukset

Insuliinivasta-aineiden muodostuminen voi johtaa tehostettuun vuorovaikutuksen reaktioon proteiinien kanssa. Tämä aiheuttaa insuliiniresistenssin. Usein hormoniresistenssiä havaitaan sian tai naudan insuliinin annon yhteydessä.

Lyhytaikaiset lääkkeet aiheuttavat harvoin sivuvaikutuksia. Allergiset reaktiot esiintyvät yleensä ihon kutina, punoitus. Joskus havaitaan ärsytystä pistoskohdassa..

Yliannostus tai lyhytinsuliinin epäasianmukainen käyttö voi olla hypoglykeeminen oireyhtymä, jolle on ominaista verensokerin jyrkkä lasku. Hypoglykemian oireet: huimaus, päänsärky, akuutti nälkä, nopea syke, lisääntynyt hikoilu, ahdistus ja ärtyneisyys. Oireiden poistamiseksi sinun täytyy juoda glukoosiliuos, 15 - 20 minuutin kuluttua - ota annos, joka sisältää riittävästi proteiinia ja hiilihydraatteja. Älä mene nukkumaan: tämä voi laukaista hypoglykemisen kooman.

Lyhytaikainen insuliini normalisoi nopeasti ja tehokkaasti verensokeritasot. Tällainen korvaushoito antaa diabeetikoille elää täydellä voimalla ja estää mahdollisia komplikaatioita..

Prekliiniset tutkimukset insuliinianalogeista - Tieteellisen artikkelin erikoisuus "Peruslääketiede"

Tiivistelmä perusteellisesta lääketieteestä, tieteellisen tutkimuksen laatija - A. Spasov, M. P. Voronkova, N. I. Cheplyaeva, I. A Proskurina.

Ihmisinsuliinin geenitekniikan analogien prekliinisessä tutkimuksessa käytetyt metodologiset ja metodologiset lähestymistavat.

Samankaltaisia ​​aiheita perustavan lääketieteen tieteellisistä teoksista, tieteellisen työn kirjoittajat ovat A. Spasov, M. P. Voronkova, N. I. Cheplyaeva, I. A Proskurina.

INSULIINIEN ANALOGIEN PREKLIINISET TUTKIMUKSET

Metodisia ja metodologisia näkökohtia voidaan käyttää insuliinin geenitekniikan amplitudin kokeellisessa tutkimuksessa

Tieteellisen työn teksti aiheesta "Prekliiniset tutkimukset insuliinianalogeista"

ANSULIININALOGIEN ESIKLINISET TUTKIMUKSET

A. A. Spasov1, M.P. Voronkova1, N. I. Cheplyaeva1, I.A. Proskurina2

Venäjän federaation terveysministeriön valtion budjetti korkeakoulu ”Volgogradin osavaltion lääketieteellinen yliopisto”, Volgograd, [email protected] 2 Venäjän federaation terveysministeriön liittovaltion budjettilaitos ”Lääketieteellisten sovellusten asiantunteva tieteellinen keskus”, Moskova

Yhteenveto: Esitetään ihmisen insuliinin geenitekniikan analogien prekliinisessä tutkimuksessa käytetyt metodologiset ja metodologiset lähestymistavat..

Asiasanat: insuliini, kokeelliset tutkimukset, diabetes.

INSULIINIANALOGIEN PREKLIINISET TUTKIMUKSET A.A. Spasov, M. P Voronkova, N.I. Cheplyaeva, I.A. Proskurina Tiivistelmä: Metodisia ja metodologisia näkökohtia voidaan käyttää insuliinin geenitekniikan analogin kokeellisessa tutkimuksessa. Avainsanat: insuliini, kokeellinen tutkimus, diabetes mellitu

Huolimatta diabeteksen hoidossa käytettävien nykyaikaisten insuliinivalmisteiden huomattavasta arsenaalista, uusien insuliinivalmisteiden prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia suoritetaan aktiivisesti, mikä mahdollistaa synnytyksen jälkeisen glukoosipitoisuuden ja parenteraalisen insuliinin huipputehokkuuden synkronoinnin [1]..

WHO: n ja Kansainvälisen diabeteksen liiton suositusten mukaisesti on suotavaa käyttää geenimuunneltua ihmisen insuliinia tai sen analogia diabetes mellitusta sairastavien potilaiden hoidossa [2]. Erittäin puhdistetun geeniteknisesti valmistetun insuliinin saaminenongelma ratkaistiin monivaiheisella geelisuodatuksella ja ioninvaihtokromatografialla, minkä seurauksena epäpuhtauksien pitoisuutta nykyaikaisissa yksikomponenttisissa insuliinissa ei määritetä nykyaikaisilla herkillä menetelmillä ja se on alle 1 ppm. Korkean suorituskyvyn nestekromatografialla saatu ihmisen valmistetun ihmisinsuliinin ja ihmisen haiman insuliinin profiilit ovat identtiset [3].

Geneettisesti muokatun ihmisen insuliinivalmisteet eivät kuitenkaan kykene tarjoamaan lähinnä mahdollista endogeenisen insuliinin erityksen jäljitelmää, mikä johti geeniteknisesti suunniteltujen ihmisinsuliinianalogien (insuliinianalogien) luomiseen, jotka eroavat toisistaan ​​aminohappojärjestyksessä, mutta farmakokineettisissä ja farmakodynaamisissa ominaisuuksissa, jotka täyttävät tämän vaatimuksen [ 1]. Insuliinianalogien joukossa tutkitaan sekä alkuperäisiä lääkkeitä (aminohappojen ja aminohapposekvenssien modifikaatioilla) että bioanalogia (jotka vastaavat termiä "jäljentää" kemiallisella synteesillä saataville lääkkeille). On huomattava, että

insuliinien bioanalogien prekliinisen tutkimuksen algoritmia voidaan vähentää hiukan alkuperäisten lääkkeiden biologisen aktiivisuuden, myrkyllisyyden, immunogeenisyyden ja allergeenisyyden tutkimusta koskevan kirjallisuustiedon saatavuuden vuoksi.

1. Alkuperäisten insuliinianalogien prekliiniset tutkimukset suoritetaan kokonaisuudessaan..

Bioteknologisella tavalla saatujen lääkkeiden osalta bioteknologian perusteella saatujen farmakologisten aineiden turvallisuutta tutkivien kokeiden määrää, suunnittelua ja menettelytapaa sääntelevät pääasialliset asiakirjat ovat Venäjän federaation liittovaltion kansanterveyden valvontayksikön ja Venäjän terveys- ja sosiaalisen kehityksen ministeriön terveys- ja sosiaalikehityskeskuksen hyväksymät ohjeet [4]. ], Euroopan unionin direktiivit [5, 6] ja GOST-lääkkeiden laatustandardit [6].

2. Insuliinin (tuotettu) bioanalogi voidaan tutkia lyhennetyllä ohjelmalla.

Alustava vaihe ennen prekliinisen tutkimuksen aloittamista insuliinibiokokeista on analysoida aikaisempien tutkimusten kirjallisuustiedot. Prekliinisten tutkimusten tulosten yksityiskohtaisen tarkastelun läsnäolo mahdollistaa tieteellisesti perusteltavan kehitetyn bioanalogin tutkimusprotokollan.

Kaikkien uusien insuliinivalmisteiden tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi tarvitaan joukko pakollisia prekliinisiä tutkimuksia, mukaan lukien väitetyn hypoglykeemisen vaikutuksen vertailu vertailulääkkeeseen, jonka käyttö on aiemmin sallittu Venäjän federaatiossa. Tässä tapauksessa vertailulääkkeen tulisi olla-

eikä puhdistaminen, vaikutuksen kesto, antotapa vastaa tiukasti tutkittavaa lääkettä. Tutkitun insuliinivalmisteen biologinen aktiivisuus arvioidaan vertaamalla sen hypoglykeemisen vaikutuksen voimakkuutta tavanomaiseen insuliininäytteeseen valtion farmakopean vaatimusten mukaisesti [8]..

2.1. Eläinten herkkyyden määrittäminen vakioinsuliininäytteelle

Koe suoritetaan erityyppisille eläimille (rotat, hiiret, koirat, kanit). Eläimet altistetaan ennalta 8–12 tunnille ruuan puutteelle vapaalla pääsyllä veteen. Liuos tavanomaisesta insuliininäytteestä annetaan ihon alle kerran nopeudella 0,5 U / kg eläimen ruumiinpainoa. Sitten otetaan verinäytteet (esimerkiksi kanin reunan laskimot tai rotien häntälaskimo), joissa määritetään glukoosin kvantitatiivinen pitoisuus (esimerkiksi glukoosioksidaasimenetelmällä). Hypoglykeemisen vaikutuksen suuruus arvioidaan A.V.: n mukaan käyrän ”glukoosiaika” -pinta-alan vähentymisasteen perusteella. Drevalya [9].

2.2. Tutkitun insuliinivalmisteen ja vertailulääkkeen biologisen aktiivisuuden määrittäminen

Tätä varten käytetään kahta eläinryhmää (n = 10), joista toiselle annetaan testinäyte ihonalaisesti ja toiselle vertailulääkkeelle samassa annoksessa 0,5 U / kg (määrittämällä alustavasti verensokerin glukoosipitoisuus). Sitten verinäytteet otetaan eri aikaväleillä, jotka määritetään vertailulääkkeen vaikutuksen keston ja tutkitun bioanalogin odotetun keston perusteella, ja lasketaan plasman glukoosipitoisuuden lasku suhteessa kunkin ryhmän alkuarvoihin. On suositeltavaa suorittaa ”ristikoe” 5 päivää edellisen tutkimuksen jälkeen annettujen lääkkeiden korvaamisella (insuliini annetaan kontrolliryhmälle, kontrollinäyte annetaan koeryhmälle). Eläimet lopetetaan, jolloin kirjattu voimakas hypoglykeeminen aktiivisuus, johon liittyy kouristuksia.

2.3. Tutkimuksen kohteena olevan insuliinivalmisteen hypoglykeemisen vaikutuksen dynamiikan tutkimus

Kokeet suoritetaan esimerkiksi 3,0 - 3,5 kg painavilla chinchilla-kaneilla tyhjään mahaan (ruoan riistäminen suoritetaan 12-18 tuntia ennen koetta, veteen pääsy on ilmaista). Veri otetaan korvan reunan suonista verensokeripitoisuuden määrittämiseksi. Testinäytteet viedään

annos 0,5 IU / kg ihon alle säkälle. Näytteet glukoosipitoisuuden määrittämiseksi otetaan ennen antamista ja sitten usein väliajoin.

2.4. Vertaileva tutkimus tutkitun insuliinivalmisteen ja vertailulääkkeen tehokkuudesta

Koe suoritetaan kaikille tyypin 1 diabetes mellituksen kokeellisille malleille, kun taas testinsuliinivalmisteen ja vertailulääkkeen antoaika on vähintään 21 päivää. Tätä varten niitä käytetään polygeenisinä spontaaneina eläinmalleina (hiiret, joilla on diabetes ilman liikalihavuutta), oligogeenisissä eläinmalleissa (biojalostukseen käytettävät rotat, Long-Evans Tokushima laiharotit jne.), Samoin kuin indusoiduissa diabetemalleissa, joissa käytetään sytotoksiineja (streptozotosiini, alloksaani) ) [10]. Esimerkiksi rotilla, joilla on kokeellinen streptozotosiinin indusoima diabetes mellitus, kokeet tehdään urosrotille, joiden paino on 200–250 g. Kaikille rotille, paitsi ehjä ryhmä, injektoidaan streptozototsiinia (kerran, laskimonsisäisesti, annos 50 mg / kg, sitraatissa). puskuri, pH 4,5). 72 tunnin kuluttua veren glukoosikonsentraatio mitataan ja lisäkokeessa tehdään joukko rottia, joiden glukoosipitoisuus on 12-15 mmol / l, jotka jaetaan ryhmiin tutkittavan lääkkeen mukaisesti (yhteensä 2 kokeellista ryhmää, lukuun ottamatta ehjiä rottia). Tutkittu bioanalogi ja vertailulääke annetaan ihonalaisesti (annoksella 0,5 U / kg), alkaen 3. päivästä streptozotocin-injektiosta 21. päivän ajan. Annostelu riippuu odotetusta vaikutuksen kestosta ja alustavien tutkimusten perusteella.

Kaikkien koeryhmien rottien glukoosipitoisuus veressä ja virtsassa määritetään glukoosioksidaasimenetelmällä tyhjään vatsaan, 1, 7, 14, 21 päivänä lääkkeen antamisen alkamisen jälkeen. Glykosyloidun hemoglobiinin konsentraatio määritetään käyttämällä vakiopakkauksia aluksi, päivinä 14 ja 21 lääkkeen antamisen jälkeen. Ketonirunkojen pitoisuus virtsassa määritetään käyttämällä testiliuskoja tyhjään mahaan 1, 7, 14, 21 päivänä lääkkeen antamisen alkamisen jälkeen. Kaikkien koe-eläinten ruumiinpaino määritetään aluksi (7 päivää ennen sytotoksiinin antamista), samoin kuin 14., 21. päivänä lääkkeen antamisen alkamisen jälkeen. Ruoan ja veden kulutus määritetään aluksi (7 päivää ennen sytotoksiinin antamista), samoin kuin 14. ja 21. päivänä streptozototsiinin antamisen jälkeen. Koesokerin kuormitus tuotetaan 14. ja 21. päivänä lääkkeen antamisen alkamisen jälkeen. 8-12 tuntia ennen oraalista glukoosikuormituskoetta rotilla on rajoitettu pääsy ruokaan, kun

vapaa pääsy veteen. Tunti ennen koetta koe-eläimille annetaan tutkitut lääkkeet subkutaanisesti. Kontrolliryhmä eläimiä, joille injektoitiin liuotin samassa tilavuudessa. Sitten annetaan suun kautta glukoosia annoksena 3 g / kg. Verinäytteet glukoosipitoisuuden määrittämiseksi veriplasmassa otetaan ennen antamista, ennen glukoosin antamista, 30 minuuttia antamisen jälkeen ja sitten kahden tunnin ajan 30 minuutin välein. Verensokeripitoisuus määritetään yllä olevalla menetelmällä. Verenkiertoon käytetyn glukoosin käyttöasteen arvioidaan perustuen vähentymisasteeseen glukoosipitoisuuskäyrän alla olevan pinnan alueella [9].

2.5. Muita in vitro -tutkimuksia

In vitro -tutkimus on toivottava, jotta tutkittavan lääkkeen ja vertailulääkkeen väliset erot voidaan arvioida kattavasti. Tässä tapauksessa tutkitaan korrelaatiovuorovaikutuksia insuliinivalmisteen sitoutumisen välillä insuliinireseptoreihin; kahden reseptoreihin kohdistuvan vuorovaikutusreitin aktivoitumisaste: metabolinen reitti (johtaa proteiinisynteesin, glykogeenin, rasvan käytön aloittamiseen, samoin kuin apoptoosin estäminen, pääasiassa aktivoimalla insuliinireseptorisubstraatti) ja mitoottinen, joka edistää solujen lisääntymistä. Insuliinianalogien fysiologiset, metaboliset vaikutukset ja mitogeeninen aktiivisuus in vitro arvioidaan seuraavilla parametreillä: vuorovaikutus insuliinireseptorin kanssa (affiniteetti ja dissosiaatioaste reseptoriin); affiniteetti ja kompleksoituminen IGF-1: n reseptorin kanssa (suoritettu hepatoomassa ja ihmisen osteosarkoomasoluissa); mitogeeninen aktiivisuus (suoritetaan kiinalaisen hamsterin munasarjan soluilla) [11]. Insuliinianalogien metabolinen aktiivisuus korreloi affiniteetin kanssa insuliinireseptoreihin ja mitogeeninen korreloi affiniteetin kanssa IGF-1-reseptoreihin ja dissosiaatioasteen kanssa insuliinireseptoreihin, ja mitogeenisellä aktiivisuudella on selvempi korrelaatio affiniteettiin IGF-1-reseptoreihin kuin dissosiaatioasteen kanssa. insuliinireseptoreita.

2.6. Farmakokinetiikka

Insuliinianalogin ja vertailulääkkeen suhteelliset farmakokineettiset ominaisuudet ehdotetaan määritettäviksi poikkileikkaustutkimuksessa yhdellä ihonalaisella lääkkeen antamisella. Insuliinianalogia ja vertailulääke annetaan naaraspuolisille ja urosrotille ja / tai kaneille (n = 30) kerran ihonalaisesti annoksella 0,2 tai 200 U / kg. Eri aikavälein otetaan näytteitä farmakokineettisten parametrien ja glukoosipitoisuuden muutosten määrittämiseksi veriplasmassa.

Tässä tapauksessa arvioidaan plasman glukoosipitoisuuden laskun vakavuus ja kesto sekä lääkkeiden konsentraation vaihtelu veriplasmassa ajan kuluessa (2 tunnin kuluessa niiden yhdestä antamisesta) AUC pääpäätepisteenä ja C, T, T “. Arvioi 'max' max '1/2

puhdistuma ja jakautumistilavuus käytettäessä testattujen lääkkeiden erilaisia ​​annoksia eläimen sukupuolesta riippuen.

2.7. Toksikologiset tutkimukset

2.7.1. Koska geeniteknisesti muokattujen ihmisinsuliinien ja niiden analogien valmistus tapahtuu viljeltyjen mikro-organismien avulla, endotoksiineja löytyy aina lopputuotteesta. Siksi endotoksiinipitoisuuden arviointi on pakollista suoritettaessa toksikologisia tutkimuksia yleisen farmakopean monografian 42-0062-07 vaatimusten mukaisesti - indikaattorin "bakteerien endotoksiinipitoisuus" ei saisi ylittää 0,25 U / ml. Kaikki menetelmät endotoksiinien pitoisuuden arvioimiseksi perustuvat entsyymijärjestelmän aktivoitumisasteen mittaamiseen, vaikka sen aktiivisuuden mittausmenetelmät voivat olla erilaisia. Endotoksiinipitoisuus voidaan määrittää arvioimalla käsitellyn substraatin (luonnollisen tai keinotekoisen) määrä tietyllä ajanjaksolla: päätepisteanalyysit. Se voidaan määrittää myös arvioimalla tietyn määrän substraatin käsittelyyn tarvittava aika (tarkemmin määrittämällä tämän prosessoinnin nopeus): kineettinen analyysi. Tätä tarkoitusta varten on mahdollista käyttää LAL-testiä (hevosenkenkärapu-amebosyyttilysaatti), koska tämä menetelmä mahdollistaa endotoksiinien pitoisuuden asteittaisen valvonnan injektiovalmisteiden valmistusprosessissa..

2.7.2. Akuutin myrkyllisyyden tutkimus tehdään valkoisilla hiirillä, uroksilla, joiden paino on 19–21 g, tai rotilla (180–200 g). Insuliinianalogien valmisteita annetaan nopeudella 25; viisikymmentä; 100; 200 ja 400 kappaletta / kg ihonalaisesti 0,5 ml: n tilavuudessa (liuotin - fysiologinen liuos). Kun lääkkeitä annetaan, eläimistä ei aiheudu ruuan puutetta, ja insuliinin spesifisen vaikutuksen vähentämiseksi eläimille injektoidaan 0,5 ml 10-prosenttista dekstroosiliuosta (vatsaontelonsisäisesti) samanaikaisesti tutkitun insuliinivalmisteen injektiolla. Tarkkailujakso eläimille on 14 päivää. Lääkkeiden akuutin myrkyllisyyden kvantitatiiviset parametrit ja kuolemaan johtavan myrkytyksen mahdollisen vaaran ominaisuuksien määrittely lasketaan Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmällä.

2.7.3. Subkroonisen toksisuuden tutkimus tehdään molempien sukupuolten rotilla (n = 10). Testilääke annetaan annoksina 100 PIECES / kg. Käytetään annoksia, jotka ovat huomattavasti parempia kuin terapeuttinen. pre-

parata annetaan ihonalaisesti 30 päivän ajan ja teurastetaan 24 tuntia viimeisen injektion jälkeen. Visuaalisen tarkkailun aikana kiinteät indikaattorit rekisteröidään: yleinen kunto, ulkonäkö, asenne ruokintaan, ruumiinpainon muutokset huomioidaan. Perifeerisessä veressä määritetään hematologiset parametrit: punasolut, valkosolut, hemoglobiini ja glukoosipitoisuus. Veriplasmassa määritetään: proteiinipitoisuus, proteiinifraktiot, kreatiniini, bilirubiini, urea ja jäännöstyppi. Lisäksi tehdään seuraavien elinten patomorfologinen analyysi: maksa, munuaiset, lisämunuaiset, haima, perna, sydän, keuhkot.

2.7.4. Paikallista ärsyttävää vaikutusta arvioidaan paikallisella reaktiolla parenteraalisen annon aloilla koe-eläimille ja reaktiolla tiputtamiseen marsujen (tai kanien) oikean silmän sidekalvon pussiin. 1-2 tippaa insuliinianalogia. Suolaliuos tiputetaan vasemman silmän sidekalvon pussiin kontrollilääkkeenä. Hypoglykemian estämiseksi koe-eläimille injektoidaan ihonalaisesti 1 ml 5-prosenttista dekstroosiliuosta samanaikaisesti tiputtamisen kanssa. Silmien limakalvojen tilaa tarkkaillaan vähintään 3 vuorokauden ajan vertaamalla reaktiota lääkkeeseen kontrolliliuoksen kanssa.

2.7.5. Immunogeenisuus Kaikki insuliinivalmisteet ovat jossain määrin immunogeenisiä. Lisäksi tällaisten lääkkeiden farmakodynamiikka, farmakokinetiikka ja turvallisuus voivat olla merkittävästi

1. Kasatkina EP Nykyiset suuntaukset tyypin 1 diabeteksen insuliiniterapiassa // Farmateka. 2003. nro 8, sivut 10-13.

2. Antsiferov M. B., Koteshkova O. M., Orlova E. V. Nykyaikaiset tekniikat tyypin 1 diabeteksen hoidossa: insuliiniautomaatit // Hoito lääkäri. 2010. Nro 4. P. 48-53.

3. Balabolkin, M.I. Diabetes mellituksen ja sen myöhäisten komplikaatioiden hoito: opas lääkäreille / M.I. Balabolkin, E.M. Klebanova, V.M. Kremin. M.: Lääketiede. 2005,512 s.

4. Ohjeet huumausaineiden prekliinisiin tutkimuksiin. Osa yksi. M.: riutta ja K.2012. 944 s.

5. Ohje samankaltaisista biologisista lääkkeistä, jotka sisältävät bioteknologiasta johdettuja proteiineja vaikuttavana aineena - laatukysymykset (EMEA / CHMP / 4924/05) 7.2. Ohje samankaltaisista biologisista valmisteista (CHMP / 437/04).

6. ICH-aihe S6 - Huomautus ohjeille bioteknologiasta johdettujen lääkkeiden prekliinisestä turvallisuuden arvioinnista (CPMP / ICH / 302/95)

erilaiset tekijät vaikuttavat: vaikuttavan aineen luonteeseen, lääkkeeseen ja sen valmistusprosessiin liittyviin epäpuhtauksiin, apuaineisiin, tuotteen stabiilisuuteen, antotapaan, annosteluun jne. Siksi, Euroopan farmakopean vaatimusten mukaisesti [5, 6], Pakollinen on tutkittujen insuliinianalogien immunogeenisyyden tutkimus sekä epäpuhtauksien ja bakteerien endotoksiinien pitoisuuden määrittäminen. Immunogeenisyyden arvioimiseksi immunisointi suoritetaan eläimillä (hiirillä) 6 viikon ajan lisäämällä insuliiniannoksia välillä 10 - 100 ng / ml. Seerumi, joka on kerätty ennen immunisointia ja 5, 10 ja 16 päivää viimeisen immunisaation jälkeen, analysoidaan IgG-vasta-aineiden havaitsemiseksi insuliinille ja IgE: lle.

Jos on huolestuttavaa tietoa tai in vitro saatujen tietojen perusteella on mahdollista olettaa lisääntymismyrkyllisyys, tietyntyyppiset myrkyllisyydet tai karsinogeeniset ominaisuudet, on suositeltavaa tutkia näitä edelleen koe-eläimissä voimassa olevien lääkeohjeiden mukaisesti [4]..

Siksi insuliinibioanalyysien tehon ja turvallisuuden prekliinisen arvioinnin kaavio vastaa yleensä kemiallisella synteesimenetelmällä saatujen lääkkeiden asianmukaisen tutkimuksen yleisiä periaatteita, mutta eräissä parametreissä on eroja kohteen erityispiirteiden takia..

7. GOST 91500.05.001-00 Lääkkeiden laatustandardit.

8. Valtion farmakopea-11, numero 2 // M.: Lääketiede. 1990. S.176-181.

9. Dreval A.V., Redkin Yu.A., Bogomolov V.V. HbA1c: n suhde oraalisen glukoosinsietokokeen parametreihin tyypin 2 diabetes mellituspotilailla // Endokrinologian ongelmat. M. 2005. Dep. Nro 53913.

10. Srinivasan K., Ramarao P. Eläinmallit tyypin 2 diabetentutkimuksessa: yleiskatsaus // Indian J. Med. Res. 2007.. Voi. 125. P. 451-472.

11. Kurtzhals P, Schaeffer L., Sorensen A., Kristensen C., Jonassen I., Schmid C., Trueb T. Kliiniseen käyttöön tarkoitettujen insuliinianalogien reseptoreihin sitoutumisen sekä metabolisten ja mitogeenisten potentiaalien korrelaatiot // Diabetes. 2000. Nro 49. R. 999-1005.